爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）执行着自以为是的安 全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽·拉特 Ali Larter 饰）。她们循着阿卡迪亚信号，回到了地狱之城，满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯（文特沃斯·米勒 Wentworth Miller 饰）的帮助下，她们向阿卡迪亚之船进发……
过度沉湎酒精、年届不惑的盖瑞·金（西蒙·佩吉 Simon Pegg 饰），突然间想起20年前青春时代一件引以为豪但未竟的浪荡事，于是相继找来如今已经有了各自家庭和事业的好伙伴奥利弗·张伯伦（马丁·弗瑞曼 Martin Freeman 饰）、彼得·佩吉（埃迪·马森 Eddie Marsan 饰）、史蒂文·普林斯（帕迪·康斯戴恩 Paddy Considine 饰）和安迪·奈特利（尼克·弗罗斯特 Nick Frost 饰）。他们相约返回故乡纽顿哈芬，试图再次找回通宵5人、12间酒吧、60杯啤酒的快乐时光。小镇一如既往，几乎没有什么变化，但是镇上的人似乎全然不记得这几个老男孩。
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