由于在纽约自然历史博物馆担任警卫有出色表现，拉瑞（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）出任某家电小公司的CEO，而且还在电视上接受了著名脱口秀主持人的访谈，儿子对他仰慕，爱情如影随形，一派春风得意的样子。不过，好景不长，当他故地重游，却意外发现馆长已经因为更新展览并准备把过时的展品挪到华盛顿的史密森博物馆继续展出。这让拉瑞感到有些气愤，他觉得自己有责任重振博物馆之雄风，于是他决定留下来再做一晚警卫，以唤起那些老朋友的共同努力。事实上，在搞定了罗斯福（罗宾·威廉斯 Robin Williams 饰）、林肯、拿破仑、伊凡雷帝和阿尔•卡邦等人之后，他遭遇了一个劲敌——邪恶的古埃及法老的卡门拉，二人在夜晚再度上演了博物馆的惊魂对决……
过度沉湎酒精、年届不惑的盖瑞·金（西蒙·佩吉 Simon Pegg 饰），突然间想起20年前青春时代一件引以为豪但未竟的浪荡事，于是相继找来如今已经有了各自家庭和事业的好伙伴奥利弗·张伯伦（马丁·弗瑞曼 Martin Freeman 饰）、彼得·佩吉（埃迪·马森 Eddie Marsan 饰）、史蒂文·普林斯（帕迪·康斯戴恩 Paddy Considine 饰）和安迪·奈特利（尼克·弗罗斯特 Nick Frost 饰）。他们相约返回故乡纽顿哈芬，试图再次找回通宵5人、12间酒吧、60杯啤酒的快乐时光。小镇一如既往，几乎没有什么变化，但是镇上的人似乎全然不记得这几个老男孩。
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