在与灭霸史诗般的战争结束后，地球似乎暂时回归和平。皮特（汤姆·赫兰德 Tom Holland 饰）回到了校园生活之中，他和好友相谈甚欢，并且有了心仪的女孩，然而内心最深处依然放不下对钢铁侠的追悼缅怀。去往欧洲游学的路上，皮特试图找机会和个性女孩米歇尔（赞达亚 Zendaya 饰）表白，谁知接连出现的元素怪兽打乱了他的表白计划。在这一过程中，与神盾局合作的神秘客（杰克·吉伦哈尔 Jake Gyllenhaal 饰）挺身而出，击退怪兽。自感不堪大任的皮特谢绝了尼克·弗瑞（塞缪尔·杰克逊 Samuel L. Jackson 饰），情愿将钢铁侠继承者的重任交到神秘客手中。
令他意想不到的是，更可怕的危机接二连三袭来……
杰森·伯恩事件引起连锁反应，踏脚石（Treadstone）计划以及CIA用药物控制强化特工的行径通过报纸公之于众，令其幕后人物坐立不安。为了阻止满盘皆输的局面出现，CIA高层决定中止该计划，并将相关特工人员以及科学家从行动中抹杀。在此后的日子里，那些深藏在国家政治最底层、依靠蓝绿药丸执行各种绝密任务的特工相继殒命，而负责染脏双手的执行人——前美国空军上校艾瑞克·贝尔（爱德华·诺顿 Edward Norton 饰），正慢慢将屠刀伸向隐藏在位于阿拉斯加崇山峻岭、暴雪深山中的特工艾伦·克劳斯（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）。
突如其来的炮火袭击令艾伦意识到自己所处的危险境地，在之后的日子里，他不仅要在昔日同伴的追杀中求生，还必须设法找到那曾为他提供源源不断体能和智力的蓝绿药丸……
地球上一直存在着一个黑暗的地下世界。那里，两大种族――吸血鬼和狼人――在斗得你死我活，每一方都以消灭对方种族为最终目标。
一次，吸血鬼族的“月神”西丽妮（凯特?贝金赛尔 Kate Beckinsale 饰）在追杀几个落败的狼人时发现，狼人正在密谋绑架人类的一名医生麦克尔 （斯科特?斯比德曼 Scott Speedman 饰）。心知狼人必有所图，西丽妮独自前往狼窝查探。不料中了狼人的埋伏，身负重伤之际幸得麦克尔相救。在麦克尔送西丽妮回吸血鬼营地的途中，他意外被一只狼人咬伤了，由此揭开了麦克尔的身世之谜和狼人的阴谋……
狼人和吸血鬼之间的大战还在继续。当麦克尔（斯科特?斯比德曼 Scott Speedman 饰）和西丽妮（凯特?贝金赛尔 Kate Beckinsale 饰）还在企图以自己薄弱的能力阻止这场大战时，阴谋家们的杰作又诞生了――狼人和吸血鬼融合的具有超强能力的种族――“血族”。马克思（托尼?库兰 Tony Curran 饰）便是便是这个种族的第二代。他杀死了父亲，夺取了密钥和西丽妮的记忆，救出了一个是狼人、一个是吸血鬼的被囚禁千年的孪生兄弟，企图一统狼人、吸血鬼和人类三大种族。
麦克尔和西丽妮这对恋人为了爱，他们必须挫败马克思的阴谋、打败囚禁千年的孪生兄弟……
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